04 noviembre 2005

AINEs

Los Analgésicos Antiinflamatorios No Esteroides

“El temor de usar los analgésicos se basa en la falta de conocimiento de su estructura y función”. Dr. Ruperto Martínez Mata
 
Dra. Alicia Kassian Rank
Jefa del Centro Nacional de Capacitación en Terapia del Dolor. Hospital General de México
(Revista Dolor Clínica y Terapia) -
 
Los principios terapéuticos para el manejo del dolor se dividen en farmacológicos y no farmacológicos, estos últimos conocidos como técnicas alternativas, entre los que se encuentran la electroterapia, la termoterapia, la acupuntura y la biorretroalimentación. Aunque los segundos forman parte importante del abordaje integral del dolor, son los métodos farmacológicos los que ocupan el lugar primordial.
 
Actualmente los analgésicos pueden clasificarse en tres grupos:
 
1) Opioides, que pertenecen al arsenal de agentes terapéuticos más eficaces en alivio del dolor; se denominan analgésicos centrales debido a que actúan sobre los receptores del mismo nombre, localizados principalmente en el Sistema Nervioso Central (SNC).
 
2) Adyuvantes o fármacos coanalgésicos, que agrupan a varias drogas a las que en sentido farmacológico no se les considera como verdaderos analgésicos pero que poseen la capacidad de mitigar algunos tipos de dolor ya sea solos o combinados con otros analgésicos. Antiguamente se especulaba que los coanalgésicos favorecían el alivio del dolor solamente por sus acciones sobre la percepción del dolor y los factores emocionales que lo acompañan; aún ahora no hay certeza respecto al mecanismo de acción específico de cada fármaco coanalgésico. Se sabe que algunos potencializan el efecto de los opiáceos, mientras que otros bloquean la actividad espontánea de los nociceptores aferentes primarios lesionados; dentro de este grupo están los antidepresivos, anticonvulsivos, corticosteroides, neurolépticos, ansiolíticos y psicoestimulantes.
 
3) Analgésicos Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE’s), que es el grupo más importante de fármacos utilizados en el abordaje del dolor y a los cuales haremos referencia a continuación.
 
Los Analgésicos Antiinflamatorios No Esteroideos son sustancias heterogéneas, no siempre relacionadas químicamente, que se agrupan en función de sus acciones farmacológicas. Conocidos por sus siglas como AINE’s, han sido empleados desde la antigüedad en forma de infusiones derivadas de la corteza de sauce para aliviar el dolor y la fiebre, no obstante, fue hasta principios del siglo XIX cuando se identificó el compuesto activo (ácido acetilsalicílico). El término de Analgésico Antiinflamatorio No Esteroideo se utilizó inicialmente para designar a la fenilbutazona, en 1949, despuntando así la era de los AINE’s.
 
Este grupo de medicamentos se indica en el tratamiento del dolor agudo y crónico, particularmente el dolor secundario a cirugías, trauma o enfermedades articulares. Se caracteriza por compartir en diversos grados, propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas, con excepción del acetaminofén, el cual no posee esta última propiedad, por lo que algunos autores lo clasifican como Analgésico No Opioide.
 
Los AINE’s tienen un mecanismo de acción común relacionado con su capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas. Ante la presencia de daño tisular, y como consecuencia de la lesión celular, los fosfolípidos de la membrana son liberados; posteriormente una fosfolipasa los transformará en ácido araquidónico, el cual será convertido por acción enzimática en prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos). Éstos actúan como mediadores en la transmisión de dolor, a los que se suma la liberación de potasio y bradicinina.
 
Además de ser mediadoras del dolor, las prostaglandinas están involucradas en varios mecanismos fisiológicos; por sí mismas no inducen dolor ni edema, pero contribuyen a perpetuarlo a través del aumento de la sensibilización de las terminaciones aferentes y la activación de receptores específicos en diversos sitios como vasos sanguíneos y nervios periféricos. Esta transformación se lleva a cabo gracias a la enzima conocida como ciclooxigenasa (COX), que ayuda a la transformación del ácido araquidónico en los endoperóxidos antes mencionados.
 
Uno de los descubrimientos más importantes relacionados con el dolor y la inflamación es el de dos isoformas diferentes de ciclooxigenasas, la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la ciclooxigenasa 2 (COX - 2) .En general, la COX-1 se considera una enzima constitutiva involucrada preferentemente con acciones fisiológicas como el mantenimiento de la protección gástrica y del flujo renal y otros procesos homeostáticos a través de sus acciones sobre la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y el endotelio vascular.
 
La COX - 2, por el contrario, es una isoenzima inducida por los mediadores de la inflamación en condiciones patológicas, produciendo prostaglandinas como parte del proceso inflamatorio, es decir, aparentemente en condiciones fisiológicas no hay producción de COX-2 (presente sólo en caso de lesión tisular). Sin embargo, esta división funcional no es tan sencilla como aparenta, ya que la COX-2 es constitutiva de varios tejidos y está relacionada con funciones fisiológicas en algunos sistemas, por ejemplo, la autorregulación de la arteria aferente de la médula renal, la contractilidad de las vías respiratorias y los procesos de ovulación y fertilización humanas. El hecho de que la COX-1 produzca algunas prostaglandinas que contribuyen a la inflamación, ha llevado a los investigadores a estudiar la presencia de una tercera isoenzima (COX-3) que pudiera explicar las acciones que no se vinculan con ninguna de las dos COX conocidas, sin que hasta el momento haya certeza de su existencia.
 
Según lo anterior, el analgésico ideal sería aquel que lograra un equilibrio entre la inhibición de la COX-1 y la COX-2 para alcanzar un efecto analgésico y antiinflamatorio seguro, por lo que conceptos como el de quilaridad (empleo de enantiómeros y prodrogas) y selectividad han adquirido gran relevancia al tratar de demostrar una correlación efectiva entre la selectividad a la COX-2 y su perfil de seguridad.
 
Los primeros AINE’s que se comercializaron comparten los mismos mecanismos de acción y los efectos adversos potenciales resultado de sus acciones no selectivas sobre la COX. Con el descubrimiento de la presencia de dos isoformas, esta enzima cambió el curso de las investigaciones farmacológicas sobre los AINE’s y puso énfasis en hallar drogas con acción predominante o selectiva sobre COX-2, en un esfuerzo por evitar la inhibición. Entre las drogas de reciente creación se hallan las que poseen acción preferencial y las altamente selectivas de la COX-2, como meloxicam, aceclofenaco y loxoprofeno en el primer grupo, y los conocidos como COXibs (celecoxib, rofecoxib etoricoxib y valdecoxib).
 
La acción analgésica de los AINE’s presenta un mecanismo preferentemente periférico que, al inhibir la síntesis de prostaglandinas, impide la sensibilización de los nociceptores aferentes primarios. Es evidente que esto contribuye a la actividad antiinflamatoria y se suma a otros mecanismos, por ejemplo, la inhibición de procesos asociados a la lesión de la membrana celular (como la liberación de potasio) y la disminución de la acción de determinadas células implicadas en el proceso inflamatorio (como la migración de neutrófilos, macrófagos y linfocitos, y evita la agregación de los mismos y reduce, por lo tanto, la producción de radicales libres de oxígeno relacionados con la perpetuación de la inflamación).
 
Aunque la inhibición de la producción de prostaglandinas es el mecanismo de acción más aceptado de los AINE’s, la variación en el grado de su actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética se debe a mecanismos más específicos, entre los cuales se han propuesto los siguientes: interferencia con la activación de los neutrófilos, estimulación de la vía del óxido nítrico (GMPc), disminución de la actividad adrenérgica, inhibición de la producción de citocinas, aumento en la liberación de encefalinas endógenas, inhibición de la activación del receptor e interferencia sobre la liberación de serotonina. Hoy en día existen varias teorías relacionadas con el mecanismo de acción central de los AINE’s; algunos estudios han demostrado que éstos también poseen acciones sobre el SNC, no sólo a nivel de la médula espinal sino en sitios como la sustancia gris periacueductal.
 
Los AINE’s muestran características farmacocinéticas muy similares; por ser ácidos débiles en general se absorben rápidamente después de su administración oral predominantemente en intestino delgado, pero también tienen buena absorción rectal, parenteral y tópica. La más empleada es la vía oral, la rectal es utilizada ampliamente en niños, y la vía parenteral se recomienda en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio.
 
Su distribución tisular es escasa y todos se unen ampliamente a proteínas en una cifra superior a 90 por ciento, lo cual impide que se combinen entre sí, ya que de hacerlo aumentarían sus efectos tóxicos sin lograr sinergia en su efecto analgésico, con excepción del acetaminofén, que tiene una escasa unión a proteínas. Debido a esta característica, los AINE’s poseen interacciones farmacológicas con un gran número de medicamentos que presentan un alto grado de unión a proteínas, entre ellos los hipoglucemiantes y los anticoagulantes orales (que incrementan sus efectos y su toxicidad) y los inhibidores de la ECA (que, por el contrario, disminuyen su efecto).